Inattivazione dellistone-deacetilasi :chiave di volta nella resistenza agli steroidi in pazienti COPD

Questi effetti possono, infatti, dipendere dallo schema di trattamento e dai dosaggi impiegati. Gli atleti possono assumere una dose fissa di uno o più tipi di steroidi per un certo periodo di tempo, sospenderli e poi riprenderne l’assunzione (assunzione ciclica) diverse volte all’anno. Si ritiene che la sospensione intermittente permetta ai livelli del testosterone endogeno, alla conta degli spermatozoi e all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi di tornare alla normalità. Evidenze aneddotiche suggeriscono che l’assunzione ciclica possa ridurre gli effetti dannosi e la necessità di aumentare le dosi dei farmaci per ottenere l’effetto desiderato.

• Inoltre gli AS interagiscono anche con altri ormoni tra cui l’IGF-1, che a sua volta interferisce con i recettori degli androgeni.
• Qualora avvertiate qualunque effetto che ritenete possa essere connesso con l’assunzione del farmaco, ma che non è citato nel Profilo Farmacologico, parlatene con l’oncologo che vi ha in cura.
• Anche una interazione farmacologica tra prednisolone e farmaci utilizzati dopo trapianto può concorrere ad aumentare l’esposizione giornaliera al farmaco.

Steroidi anabolizzanti legali

Pertanto, il Tacrolimus è diventato il farmaco di prima scelta in questo specifico ambito. Per quanto riguarda i farmaci antiproliferativi di associazione, tutti i protocolli proposti hanno sempre utilizzato l’acido micofenolico, che rappresenta quindi il farmaco di riferimento. In alcuni studi, tra questi anche uno italiano [39], Ciclo solitario Testosterone Enantato l’Azatioprina ha dato risultati equivalenti, ma è stata comunque progressivamente abbandonata dalla maggioranza degli autori. Ad oggi, non disponiamo di studi randomizzati che abbiano valutato l’efficacia degli mTOR-I in questo specifico ambito. Un altro aspetto su cui soffermarci ci viene offerto dalla pratica clinica quotidiana.

Traffico internazionale di anabolizzanti. Un pericoloso effetto collaterale

Gli steroidi anabolizzanti hanno molti effetti fisici, come favorire la crescita della massa muscolare e aumentare la forza e l’energia. Pertanto, si abusa spesso degli steroidi anabolizzanti per migliorare la competitività nello sport. I consumatori sono spesso atleti, in genere giocatori di football, bodybuilder, lottatori o sollevatori di pesi, e la maggior parte sono di sesso maschile. Una revisione sistematica di 29 studi12 ha confermato l’efficacia dello steroide inalatorio nel bambino con wheezing ricorrente in età prescolare con riduzione fino al 40% delle riacutizzazioni.

Gli ormoni maschili o androgeni sono responsabili dei caratteri sessuali primari e secondari durante pubertà e adolescenza. Questi ormoni hanno effetti anabolici come un’aumentata velocità di crescita di muscoli e ossa. Gli androgeni stimolano la produzione di globuli rossi nel sangue, un aumento della conduzione degli stimoli a livello delle cellule nervose e intervengono nel riparo dei danni muscolari che avvengono durante sforzi fisici intensi o successivi a traumi [1]. Inoltre, occorre evidenziare che gli steroidi anabolizzanti acquistati al di fuori del circuito di distribuzione autorizzato (farmacie e parafarmacie) e non per fini di cura ma per usi impropri, possono risultare contraffatti o non rispettare le regole internazionali per la qualità dei medicinali.

In genere viene prescritto a fronte di un dimagrimento associato a un intervento chirurgico, a infezioni ricorrenti, a gravi traumi o a ragioni ignote. Di fronte a una morte improvvisa in un giovane atleta, deve essere prestata attenzione al fenotipo fisico come l’ipertrofia muscolare, le strie del muscolo pettorale o bicipite, la ginecomastia, l’atrofia testicolare e l’acne che possono suggerire l’abuso di AAS e la necessità di eseguire un esame dettagliato del cuore [16]. Si manifestano con sbalzi d’umore, difficoltà a prendere sonno, ansia o irritabilità, soprattutto con il trattamento in dosi elevate o a lungo termine.

Questa opportunità, che però risultò molto meno praticabile del previsto, aprì un ventaglio di proposte terapeutiche che ancora oggi sono oggetto di discussioni. Sappiamo che protocolli senza steroide vengono utilizzati “solo” nel 20-30% dei pazienti, con grande differenza da centro a centro e da nazione a nazione. Non esistono dubbi sul fatto che i protocolli senza steroide aumentino il rischio di rigetto acuto, calcolato tra il 58%-77% [6], ma, nello stesso tempo, sappiamo che  non riducono la sopravvivenza del trapianto, almeno entro i primi 5 e 10 anni [6-7]. Purtroppo, non riducono neppure la mortalità del paziente, come invece atteso, vista la riduzione significativa di alcuni tra i principali fattori di rischio di malattia cardiovascolare (diabete, ipertensione, dislipidemia), sempre segnalata in questi casi [7]. Partendo da queste evidenze, ritengo che i protocolli senza steroide, oggi debbano porsi come unico obiettivo principale quello di evitare i noti effetti collaterali, al fine di migliorare la qualità di vita del paziente, migliorare la sua aderenza alla terapia e ridurre la morbilità cardiovascolare.

I pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), ma non quelli affetti da asma, sono poco sensibili agli steroidi, come d’altra parte si evince dallo scarso beneficio clinico. Gli steroidi debbono la loro attività antinfiammatoria al reclutamento dell’istone deacetilasi-2 (HDAC2) ai geni trascriventi, spegnendo così la trascrizione di geni infiammatori. In pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD),la funzione HDAC2 appare alterata nei fumatori di sigarette ed è ridotta dallo stress ossidativo, un evento che ben si correla a una marcata inibizione della risposta agli steroidi. Gli autori sottolineano che nell’arco di un triennio uno statunitense su cinque è esposto a un trattamento con corticosteroidi per bocca.

La combinazione di queste sostanze può portare a un aumento di rischio di sviluppare neoplasie, dislipidemie ed elevato rischio cardiovascolare. Questi effetti avversi possono addirittura aumentare dato che l’iniziazione all’uso di steroidi avviene sempre più precocemente con maggiore frequenza e continua per lunghi periodi sia negli atleti sia nei non atleti. Un ulteriore aspetto da considerare riguarda la necessità o meno di una terapia di induzione nei soggetti candidati a sospendere lo steroide dopo trapianto. Ricordo che questi pazienti rientrando nella categoria “a rischio immunologico standard” potrebbero anche non necessitare di una specifica induzione per la prevenzione del rigetto acuto. Tuttavia, una terapia di induzione viene fortemente consigliata dalle attuali linee guida nei casi in cui si preveda una sospensione precoce dello steroide [37] ed è sempre stata inclusa in tutti i protocolli proposti nel corso degli anni. Nei casi di una sospensione tardiva, la forza della raccomandazione viene meno, sebbene potrebbe rivelarsi utile ad aumentare la percentuale di soggetti eleggibili alla sospensione, grazie ad una probabile minore incidenza di rigetti acuti e ad una migliore funzione renale.

Inoltre gli AS interagiscono anche con altri ormoni tra cui l’IGF-1, che a sua volta interferisce con i recettori degli androgeni. Si stima che da 2,9 a 4,0 milioni di americani abbiano usato dosi sovrafisiologiche di steroidi anabolizzanti androgeni illeciti (AAS), tra cui il testosterone e i suoi derivati al fine di aumentare la massa muscolare per migliorare la prestazione atletica e/o l’aspetto personale. Gli atleti utilizzano frequentemente più tipi di steroidi anabolizzanti contemporaneamente (una pratica chiamata stacking [accatastamento]). Possono utilizzare contemporaneamente diverse vie di somministrazione (orale, IM o transdermica). Iniziare con una piccola dose e aumentare gradualmente la dose, e ridurre la dose dello stesso steroide anabolizzante a zero è chiamato piramidalizzazione. Lo stacking e la piramidalizzazione hanno lo scopo di aumentare il legame ai recettori e di ridurre al minimo gli effetti avversi, ma tali benefici non sono stati dimostrati.

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